要創建有意義且適合產品的粒度規格，除了了解如何解釋給定技術的結果外，還需要了解其對產品性能的影響。 本節提供了設定顆粒材料粒度規格的指南 - 主要是在使用雷射衍射技術時，但也提供有關動態光散射 (DLS) 和圖像分析的資訊。

不同的顆粒測定技術根據數量、體積、重量、表面積或強度報告主要結果。作為一般規則，規範應基於給定技術的主要結果的格式。雷射衍射根據體積分佈產生結果，任何規格都應基於體積。同樣，DLS 規格、篩分或雷射衍射的體積以及圖像分析的數量都應使用強度基礎。轉換為其他基數（例如數字）（儘管在軟體中可以實現）是不可取的，因為會引入嚴重錯誤。該指南的例外是將影像分析等技術的基於數字的結果轉換為基於體積的結果（參考文獻 1）。在這種情況下，涉及的錯誤通常非常低。

雖然使用單一數字來表示粒徑分佈 (PSD) 以及產品規格很誘人，但這通常不是一個好主意。幾乎在每種情況下，單一資料點都無法充分描述資料點的分佈。這很容易導致誤解，並且無法提供有關分佈寬度的資訊。經驗不足的使用者可能認為「平均粒徑」可以充分描述粒徑分佈，但這意味著期望基於計算的平均值（或平均值）的回應。如果被迫使用單一計算數字來表示粒徑分佈的中點，則常見的做法是報告中位數而不是平均值。中位數是雷射繞射產生的最穩定的計算結果，在大多數情況下應該是用於單點規格的值。

建議包含其他尺寸參數來描述分佈的寬度，而不是使用分佈中的單點作為規格。跨度是量化分佈寬度的常用計算：(D90 – D10) / D50。然而，很少將跨度視為粒度規格的一部分。更常見的做法是包括描述分佈的最粗糙和最精細部分的兩個點。這些通常是 D90 和 D10。使用與 D50 相同的慣例，D90 描述了其中 90% 的分佈具有較小粒徑、10% 具有較大粒徑的直徑。 D10 直徑小百分之十，大百分之九十。以 D10、D50 和 D90 為特徵的三點規格將被視為完整且適合大多數顆粒材料。

這些觀點的表達方式可能會有所不同。某些規範所使用的格式中 D10、D50 和 D90 不得超過 (NMT) 規定的尺寸。

儘管每個點僅規定了一種尺寸，但存在一個隱含的可接受尺寸範圍（即，如果在 20 至 80μm 之間，則 D50 通過）。 或者，可以明確說明值的範圍。

這種方法更好地定義了可接受的尺寸分佈，但對於許多材料來說可能被認為過於複雜。

包含 100% 的分佈小於給定大小的要求也可能很誘人。這意味著計算 D100，但不建議這樣做。 D100 結果（以及較小程度的 D0）是所有實驗中穩健性最差的計算結果。測量過程中任何輕微的干擾（例如氣泡或熱波動）都會顯著影響 D100 值。此外，計算該值（以及其他「極端」值，例如 D99、D1 等）所涉及的統計數據並不那麼可靠，因為可能沒有很多「最大」和「最小」粒子。鑑於 D100 結果可能廣泛傳播，不建議用於創建涉及 100% 顆粒低於規定尺寸的聲明的規格。

最終，規格的複雜性應由顆粒尺寸對產品性能的影響決定。鑑於有些人詢問“平均尺寸”，某些規格基於平均直徑也就不足為奇了。這種方法比較複雜，因為可以計算並在結果中報告多個平均值（參考文獻 2）。使用雷射衍射時最常見的平均值是體積平均值或 D4,3。 D4,3 對分佈中大顆粒的存在非常敏感。如果產品性能對大顆粒的存在敏感，則最好在規格中使用或包含 D4,3。偶爾使用的另一個平均值是 D3,2 或表面平均值。該值通常僅在產品是氣霧劑或噴霧劑時使用。

其他已發表的規格是基於低於給定粒徑的百分比，例如：50% 低於 20μm，90% 低於 100μm。這種類型的規範是基於沿 y 軸（報告頻率百分比）的點，而不是像前面的範例中那樣基於 x 軸（報告直徑）。儘管這種方法已在許多規範中使用，但了解使用 x（尺寸）和 y（百分比）軸之間的差異非常重要。所有測量都包含誤差，在設定規格時應始終考慮該誤差。

對於圖 1 所示的範例，D50 為 100μm，x（尺寸）軸上的誤差為 +/- 5%。此誤差包括採樣和樣品製備等所有來源。當轉換到 y（百分比）軸時，相同的誤差變成 +/- 20%。即使表述相同的實際誤差範圍，表述 +/- 5% 的誤差也比表述 +/- 20% 的誤差更可靠。 y 軸誤差相對於 x 軸的巨大程度取決於分佈曲線的陡度。

在某些應用中，低於給定粒徑的百分比是一個重要的結果。最近，人們對化妝品等產品中存在的「奈米顆粒」（至少一維小於 100 奈米）產生了興趣。計算 PSD 的軟體應該能夠輕鬆報告任何選定尺寸下的百分比，在本例中為低於 100nm 的百分比（圖 2）。在 LA-960 軟體中，這顯示為「直徑累積百分比」。在下面的範例中，小於 100nm 的百分比值報告為 9.155%。

關於設定低於 100nm 的百分比規格（如本例所示）以及一般亞微米材料，有幾點值得一提。粒徑分佈取決於許多因素，包括樣品製備方法。雷射衍射技術在一定的顆粒濃度範圍內效果最佳。有時這需要對樣品進行稀釋。在某些情況下，這種稀釋可能會改變顆粒的狀態並影響表觀尺寸分佈。此外，可以應用超音波能量來改善附聚物的分散性，這可以顯著改變結果。

目前有兩個關於雷射衍射使用的國際公認標準：ISO 13320（參考文獻 3）和 USP<429>（參考文獻 4）。這兩個標準都規定樣品應至少測量三次，且再現性必須符合指定的準則。請注意，這意味著三個獨立的測量（即準備樣品、測量樣品、清空儀器並重複）。測量集的變異係數（COV 或（標準差/平均值）*100）在 D50 處必須小於 3%，在 D10 和 D90 處必須小於 5%，才能通過 ISO 13320 要求。當遵循 USP<429> 要求時，這些指南更改為 D50 時小於 10%，D10 和 D90 時小於 15%。最後，當材料的 D50 小於 10μm 時，準則全部加倍。

雖然建議遵循 ISO 或 USP 指南來測試再現性，但這通常是內部規範或程序的一部分。向潛在客戶展示的規格通常不包括再現性值。

應研究並盡量減少上述討論的再現性誤差，因為它們在規格的最終設定中發揮重要作用。一旦確定了基於產品性能的規格，則最終規格必須縮小誤差範圍（參考文獻 5）。在圖 3 所示的範例中，根據產品效能，D50 的規格為 100 +/- 20%（或 80–120 μm）。如果總測量誤差為+/- 10%（使用USP<429> 指南確定D50 值），則必須將規格收緊至~90–110 μm（為簡單起見，四捨五入），以確保產品永遠不會超出範圍。例如，如果 D50 測量為 110 μm，即使最大誤差為 10%，我們也可以確定 D50 實際上小於 120 μm。

這就是為什麼為我們希望為其製定發布規範的任何材料創建強大的標準操作程序非常重要。高測量誤差（通常源於未優化的方法開發）和嚴格的規格的任何組合都會使滿足該規格變得更加困難。為什麼要讓生活變得比需要的更困難呢？

動態光散射 (DLS) 系統的主要結果通常以強度分佈的形式報告。基於 DLS 的規格中包含的關鍵值是強度加權平均值（通常稱為 z 平均值）和量化分佈寬度的多分散指數 (PI)。可以計算一個或多個峰值的平均值並將其包含在結果中。與雷射衍射或顯微鏡等其他技術相比，結果可以轉換為基於體積或基於數量的分佈。

影像分析報告的主要結果是數量分佈，因為一次檢查一個顆粒。根據數量分佈設定規格是可以接受的，但這是轉換為另一種基礎（即體積）既可以接受也通常是首選的範例。只要檢查足夠數量的粒子以完全定義分佈，那麼從數量到體積的轉換就不會在結果中引入未知錯誤。製藥業在 AAPS 組織的一次會議上討論了這個主題（參考文獻 6），並得出結論，結果最好以體積分佈的形式報告。

基於影像分析技術的粒徑分佈規格通常包括平均值、D10、D50 和 D90 值。應注意避免將規格建立在基於數字的平均值上，因為該值可能無法追蹤製程變化，例如研磨或團聚（參考文獻 7）。透過指定典型的顆粒形狀（球形、圓柱形、橢圓形、四邊形等），可以高精度地進行從數量到體積分佈的轉換。

顆粒形狀參數如圓度、長寬比和緻密度用來描述顆粒形態。形狀參數的規格通常僅使用基於數字的平均值來報告，因此建議在設定規格時這樣做。

設定材料粒度規格的任務需要了解將使用哪種技術進行分析以及粒度如何影響產品性能。必須調查誤差源並將其納入最終規範中。請注意，一般來說，不同的粒徑測量技術會因多種原因產生不同的結果，包括：測量的物理特性、使用的演算法、分佈的基礎（數量、體積等）以及顆粒物的動態範圍。 。因此，基於使用雷射衍射的規格不容易與其他技術（例如顆粒計數或篩選）的預期進行比較。這項規則的例外是動態影像分析能夠匹配篩選結果。

嘗試重現 PSD 結果以調查材料是否確實符合規定的規格，需要詳細了解如何獲取測量結果，包括折射率、採樣程序、樣品製備、超聲波量和功率等變量。的一部分，並且需要相關多方之間進行額外的溝通。

1. TN154, Particle Size Result Interpretation: Number vs. Volume Distributions, available here. 
2. TN156, Particle Size Result Interpretation: Understanding Particle Size Distribution Calculations, available here.
3. ISO 13320-1 Particle size analysis – Laser diffraction methods
4. USP<429> Light Diffraction Measurement of Particle Size
5. Wheeler, D., How to Establish Manufacturing Specifications, posted on spcspress.com
6. Burgess, J., Duffy, E., Etzler, F., Hickey, A., Particle Size Analysis: AAPS Workshop Report, Cosponsored by the Food and Drug Administration and the United States Pharmacopeia, AAPS Journal 2004; 6 (3) Article 20 (https://doi.org/10.1208/aapsj060320)
7. Neumann et. al. “What does a mean size mean?” 2003 AIChE presentation at Session 39 Characterization of Engineered particles November 16–21 San Francisco, CA